重磅|浙江大学首次，2篇Nature长文Article揭示抑郁症的发病机理

iNature：2月15日，浙江大学胡海岚等研究组在Nature发表了2篇背靠背地研究论文，题目分别为“Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression”及“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”，这俩篇研究论文揭示了在大脑外侧缰核中的神经元活动，由星形胶质细胞调节，促使啮齿类动物出现抑郁样行为：推进了人类对于抑郁症发病机制的进一步深入理解，同时这一发现可能有助于我们进一步开发新的抑郁药物。基于这一重大发现，Nature进行了专门的评论报道。

反对的力量塑造了我们的日常生活 - 例如，刺激可以促使我们移动或停止，不同的事件可以使我们开心或伤心。 因此，我们的大脑设计有“阴阳”系统，可以指导我们的行为并影响我们的感受。 大脑中脑边缘系统中的神经元促进寻求奖励的行为，并有助于处理有关行为的信息，从而产生令人愉悦的结果。 相反，外侧缰核（LHb）中的神经元编码与有害结果有关的信息并抑制寻求奖励。 不平衡这些对立的系统可能会影响我们的行为。 事实上，新出现的证据表明LHb过度活跃会导致心境障碍，如重性抑郁症。 Nature上的两篇论文揭示了LHb活动过强的机制，以及抗抑郁药氯胺酮如何调节这种状态。

在第一篇论文中，杨艳和他的同事评估了两种大鼠抑郁模型中LHb神经元的放电活动。  超极化过程（其中细胞内部变得比正常更负）通常与神经元抑制有关。

通过离体研究大脑切片，杨艳和他的同事们表明，LHb神经元在“抑郁”大鼠中比在对照动物中更可能以快速爆发模式发射。他们还观察到，当LHb神经元超极化时，这增加了这些细胞爆发而不是稳定爆发的可能性。研究人员继续表明，他们可能会增加大鼠的抑郁样行为，使用基因操作来驱动超极化，并在LHb神经元中爆发性地发射。

接下来，该小组调查了调节这次爆发射击的信号。在其他大脑区域，爆发性放电由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs） - 膜跨越通道蛋白控制，其活化导致带正电荷的钙离子流入神经元，导致去极化和神经元放电。 杨艳和他的同事发现，LHb神经元的爆发需要NMDARs和另一类蛋白T型电压敏感钙通道（T-VSCCs）的活性。

抑制NMDARs能否防止爆裂过程？氯胺酮是一种NMDAR抑制剂，是一种有前途的人类快速抗抑郁药（短至30分钟即可生效），目前正在临床试验中用于治疗具有即将发生的自杀危险的重度抑郁症。氯胺酮的作用机制一直是科学家们的一个难题。引人注目的是，杨杨艳等人发现氯胺酮局部注入LHb引发抑郁症倾向大鼠的抗抑郁药样反应。这些发现表明，氯胺酮的治疗作用可能至少部分与其阻断LHb爆发性放电的能力有关。

在第二篇论文中，崔一卉等将注意力集中在抑郁症期间LHb神经元在突发模式下倾向于发射的机制。 作者对LHb中的差异表达蛋白进行了大规模分析。 这表明与对照组相比，抑郁倾向大鼠的LHb中Kir4.1（一种钾离子（K +）通道的组分）的表达增加。

Kir4.1在星形胶质细胞中表达，这些细胞与神经元相互作用以影响它们的活性状态（尽管这种相互作用的功能相关性仍在定义中）。研究人员发现，在LHb星形胶质细胞中过度表达Kir4.1会增加局部神经元的爆发激发，并在小鼠中引发类似抑郁症的行为。相反，减少抑郁倾向大鼠中Kir4.1的表达减少了LHb神经元的爆发激发，并减弱了动物的抑郁样行为。

星形胶质细胞中含Kir4.1的通道如何调节神经元的活动？神经元可以将K +从细胞质泵入细胞外空间，引起超极化。催一卉等人提供证据表明LHb中的星形细胞K +通道有助于清除细胞外K +。这促进了LHb神经元进入超极化状态的能力。未来的研究将需要了解LHb星形胶质细胞是否以其他方式与神经元相互作用来影响其活动模式。

这两篇论文共同提供了关于抑郁症相关的LHb细胞发放模式和氯胺酮调节的重要见解。杨艳等人提出的一种可能的解释是LHb神经元对中脑边缘系统中奖赏相关多巴胺神经元和中脑情绪相关血清素神经元 48 30831 48 14939 0 0 823 0 0:00:37 0:00:18 0:00:19 2920加的抑制性影响。也许LHb神经元的爆发改变了这些下游神经递质系统的活性，减少了它们对情绪的积极影响，从而增加了对抑郁症的易感性。测试这种可能性和其他可能的机制将需要进一步的实验。还必须考虑编码厌恶相关刺激的多巴胺和5-羟色胺神经元亚群的潜在参与。

俩篇论文的模型

目前的研究有几个治疗意义。首先，催一卉和他的同事们的数据显示，星形胶质细胞可能在调节涉及情绪和动机的大脑系统中起关键作用。以前将星形胶质细胞功能与疾病状态联系起来的研究主要集中在神经退行性疾病和发育障碍，但是目前的研究表明调节这些细胞的活性可能是治疗精神疾病的一种方式。

其次，杨艳等人表明直接递送到LHb中的T-VSCC阻断剂具有类似于氯胺酮的抗抑郁样作用。这提高了令人兴奋的可能性，即T-VSCC阻断剂或抑制LHb爆发的其他化合物可能是有效的抗抑郁剂。

最后，这些论文阐明了氯胺酮在人体内引发快速抗抑郁作用的可能机制。氯胺酮及其代谢物刺激脑内神经元之间突触联系的形成，这一过程被认为对药物的治疗效果很重要。研究结果表明，该药物的另一个特性 - 其抑制爆发性发作的能力牵涉厌恶和消极情绪。这种知识可能促进下一代氯胺酮相关抗抑郁药的开发，这些抗抑郁药特异性靶向LHb活性，并可能消除氯胺酮和其他NMDAR阻滞剂的两种主要副作用：它们的滥用可能性和诱发短暂的精神分裂症样精神病状态。

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原文链接

https://www.nature.com/articles/nature25752

https://www.nature.com/articles/nature25509

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